ERFELIJKHEID
VAN EPILEPSIE BIJ DE HOND
Door Dr. P.J.J. Mandigers*
*Dierenarts-specialist Interne Geneeskunde
Gezelschapsdieren bij het Veterinair Specialistisch Centrum
“De Wagenrenk”, Keijenbergseweg 18, 6705 BN Wageningen en
toegevoegd onderzoeker Hoofdafdeling Geneeskunde voor Gezelschapsdieren
Universiteit Utrecht. https://www.veterinair-neuroloog.nl
Inleiding
De erfelijkheid van epilepsie is voor zowel fokkers als dierenartsen
een belangrijk onderwerp. Immers een fokker wil weten of hij
zijn fokdieren nog wel kan gebruiken voor de fokkerij en een
dierenarts zal als deskundige hierin moeten adviseren. En
hoewel er meerdere goede publicaties over dit onderwerp zijn
verschenen is het beantwoorden van de erfelijkheidsvraag niet
eenvoudig. Immers zijn de verschillende rassen wel vergelijkbaar
en is elke vorm van epilepsie wel echt epilepsie?
De verschillende vormen van epilepsie
Het woord epilepsie is afkomstig van het Griekse woord 'ep??aµßa?'
wat overname of aanval betekent.
Wanneer men een willekeurige voorbijganger op straat vraagt
wat epilepsie is zal deze in staat zijn een redelijk accuraat
antwoord te geven.
De meeste onder ons verstaan onder het woord epilepsie precies
dat wat het Griekse woord betekent: een aanval waarbij bewustzijn
verlies optreedt en de patiënt tonisch-clonische krampen vertoont.
Helaas wordt hiermee de eerste fout geïntroduceerd. Beter
zou het zijn wanneer we uitsluitend spreken van epileptiforme
aanvallen en de term epilepsie in een bredere context plaatsen.
Immers met het woord epilepsie bedoelen we eigenlijk alle
vormen van epileptiforme aanvallen en niet alleen de gegeneraliseerde
vorm.
Vroeger onderscheiden we in de diergeneeskunde drie vormen:
de gegeneraliseerde, partiele en atypische vorm. En men stelde
(ten onrechte) dat alleen de gegeneraliseerde vorm de ‘echte’
erfelijke epilepsie was.
Recent onderzoek heeft aangetoond dat dit onjuist is. Binnen
een ras kunnen zich meerdere verschijningsvormen manifesteren
waarbij sommige eerder geclassificeerde atypische vormen mildere
vormen van de meer klassieke presentaties waren. En rekening
houdend met deze wetenschap zal het gelijk duidelijk zijn
dat zeker in het verleden ten onrechte patiënten met mildere
vormen geclassificeerd zijn als niet erfelijke varianten.
Tegenwoordig benaderen we epileptiforme aanvallen meer vanuit
de differentiaal diagnose.
Hierbij delen we de oorzaken in twee groepen: primaire dan
wel idiopathische en hoogstwaarschijnlijk erfelijke epilepsie
(PES = primary epileptic seizures) en de tweede groep bestaande
uit secundaire (SES = secundary epileptic seizures) en/of
reactieve epilepsie (RES = reactive epileptic seizures).
Met de term SES doelt men op secundaire epilepsie welke ontstaat
door een intracraniaal probleem. In de regel betreft het zowel
niet-progressieve als progressieve hersenafwijkingen. Enkele
oorzaken zijn: stapelingsziekten, meningoencephalitis, infectieuze
oorzaken, immuun gemedieerd / reticulocytosis, tumoren, hydrocephalus,
trauma, hypoxie, meningoencephalitis.
Met de term RES doelt men op alle secundaire oorzaken welke
zich extracraniale bevinden. Enkele voorbeelden zijn: hepatoencephalopathy,
hypoglycemie, uremie, hypocalcemie, intoxicaties, hartproblemen
en hypoxie. Zowel PES, RES als SES kunnen zich presenteren
als een klassieke gegeneraliseerde aanval maar ook als een
partiele aanval.
Er zijn auteurs die stellen dat bij de hond iedere aanval
partieel begint. Voor ons betekent het dat simpelweg de verschijningsvorm
onvoldoende grond geeft om te stellen dat de bewuste vorm
van epilepsie wel of niet de erfelijke vorm van epilepsie
is.
Gegeneraliseerde epilepsie
Een epileptiforme aanval bestaat uit vier stadia.
1) De prodrome wordt gekarakteriseerd door een bewustzijnsverandering.
Dit kan dagen tot uren voor het ictus plaats vinden. De eigenaar
zal dit stadium beschrijven als een periode waarin rusteloosheid,
overdreven aandacht of een andere gedragsverandering plaats
vindt.
2) Het aura vindt seconden tot minuten voor de feitelijke
ictus plaats. De eigenaar kan dit stadium beschrijven als
een periode waarin de hond vreemd kijkt (het 'wit' van de
ogen zien, rollen van de ogen) of een kortdurend vreemd gedrag
vertoont (klappen met de kaken, zoeken naar de eigenaar).
3)De derde fase is het ictus. Dit is een periode van enkele
minuten met tonische (langdurige) en clonische (kortdurende)
krampen. Meestal ligt de patiënt of valt op zijn zijde en
verliest zijn bewustzijn. Hierna treedt de tonische krampfase
in. De ledematen strekken zich en het hoofd wordt achterwaarts
bewogen (ophistotonus). Soms treedt een kortdurende ademstilstand
op. Hierna treden clonische krampen van de ledematen en ondermeer
kaken op. Naast deze motorische componenten kunnen ook viscerale
componenten gezien worden: pupilverwijding, urineren, defaeceren
en speekselen. Soms wordt ook een vocale activiteit waargenomen.
4) De postictale fase kan seconden tot dagen duren. Soms schudt
de patiënt zich uit na het ictus en is weer geheel hersteld
echter vaker zal er een korte of langere periode herkenbaar
zijn van òf verminderd bewustzijn òf slapen òf juist een periode
van extreme rusteloosheid. De patiënt kan dan langere tijd
ronddwalen, gedesoriënteerd zijn, blind lijken en/of zelfs
tijdelijk geheugenverlies hebben. Dit type aanval wordt ook
wel 'grand mal' genoemd.
Niet altijd presenteert een gegeneraliseerde aanval zich zo
duidelijk. Bij sommige patiënten kan het mogelijk zijn dat
men gèèn prodrome of een postictus kan onderscheiden. Bij
weer andere patiënten kan het ictus slechts bestaan uit bewustzijnsverlies,
myoclonische of slechts tonische of clonische krampen. Dergelijke
aanvallen werden vroeger wel 'petit mal' genoemd. Het meest
praktische is het echter om een patiënt in te delen in deze
categorie als de aanval zich min of meer volgens deze lijnen
presenteert en geen verdere onderverdeling, zoals humaan gebruikelijk
is, te maken. Zoals hierboven beschreven betekent het optreden
van een klassieke gegeneraliseerde aanval niet per sé het
aanwezig zijn van primaire epilepsie.
Partiële (gedeeltelijke
of onvolledige) epileptiforme aanvallen
Deze beginnen in principe lokaal en presenteren zich ook als
zodanig maar niet zelden kan de aanval over gaan in een gegeneraliseerde
aanval. Bij een patiënt kunnen de aanvallen zowel partieel
als gegeneraliseerd zijn. En zoals hierboven geciteerd is
het heel goed mogelijk dat alle epileptiforme aanvallen die
we zien bij de hond altijd partieel beginnen. Afhankelijk
van de lokalisatie van het epileptigene focus kan de aanval
zich vrij typisch presenteren. Bekende voorbeelden zijn de
honden met bijvoorbeeld een aanval waarbij de hond even wegzakt
of bijvoorbeeld een dier met een aanval die zich beperkt tot
delen van het hoofd of de pootjes. De patiënt kan hierbij
bij bewustzijn blijven. In principe is er wel een motorische
fase herkenbaar. Naar analogie bij de mens spreekt men ook
wel van simpele partiële aanvallen en complexe partiële aanvallen.
Clustering en status epilepticus
Zowel clustering als de status epilepticus zijn geen andere
vormen van epilepsie. Het betreft hier een klassieke gegeneraliseerde
epileptiforme aanval waarbij echter de tijdsduur en/of presentatie
afwijkend verloopt. In het kader van dit artikel wordt hier
niet verder op ingegaan.
Wanneer spreken we dan van primaire of idiopathische en
hoogstwaarschijnlijk erfelijke epilepsie?
Primaire of idiopathische epilepsie is, volgens de definitie,
epilepsie waarvan de oorzaak onbekend is. Alle andere ziekten
waarbij epileptiforme aanvallen bij herhaling voorkomen en
de oorzaak bekend is, noemt men secundaire of reactieve epilepsie.18
Bij patiënten met secundaire of reactieve epilepsie is de
benadering in eerste instantie gericht op het verhelpen van
de oorzaak, bij patiënten met primaire epilepsie is de benadering,
daar men niets weet van de oorzaak, vooral therapeutisch.
Wanneer noemen we het primaire epilepsie: de criteria.
1) In de regel zien we de eerste toeval(len) op een leeftijd
tussen de 6 maanden en 5 jaar. Toevallen die voor de leeftijd
van 6 maanden of na de leeftijd van 5 jaar voorkomen hebben
vaak een herkenbare oorzaak en de behandeling is in eerste
instantie gericht op het verhelpen van die oorzaak. Toch gaat
deze regel gaat niet altijd op! Recent onderzoek van o.m.
Jaggy et al toonde aan dat zelfs honden ouder dan 6 jaar nog
steeds in deze groep kunnen vallen.
2) Meestal hebben de epileptiforme aanvallen de vorm van een
klassieke gegeneraliseerde aanval dan wel een partiële aanval.
Als de aanval partieel start dan wordt deze vaak tijdens de
aanval gegeneraliseerd. Dit hoeft echter niet!
3) Tussen de aanvallen door, de zogenaamde inter-ictale periode,
is de patiënt gezond en worden geen afwijkingen gezien.
4) Er is geen (duidelijke) relatie tussen het optreden van
de epileptiforme aanvallen en beweging en/of voeding. Soms
treden de aanvallen wel op na een (sterk) emotionele situatie
(bijvoorbeeld na angstsituaties, extreme vrolijkheid, bezoek
aan de dierenarts, etc).
5) Tijdens het lichamelijk en neurologisch onderzoek worden
er geen afwijkingen van het normaalbeeld gevonden.
Hoe vaak komt het voor?
Primaire of idiopathische epilepsie komt regelmatig voor bij
alle hondenrassen en kruisingen.
De incidentie van primaire epilepsie wordt bij de hond op
0.5-0.6%13 tot 1%26 geschat.
Doordat het sterk rasgebonden voorkomt kan de incidentie per
ras aanzienlijk variëren. Bij bepaalde populaties kan het
oplopen tot 17%.5 Door dit sterk rasgebonden voorkomen wordt
dan ook vermoed dat primaire erfelijk is. Primaire epilepsie
wordt in de regel evenveel bij teven als reuen gezien hoewel
er ook uitzonderingen voorkomen.Bij de teven kan het aantal
toevallen gedurende de loopsheid toenemen. Het voorkomen van
secundaire epilepsie is onder meer geografisch bepaald en
is sterk afhankelijk van het voorkomen van de uiteindelijke
oorzaak. Bij katten zijn zowel primaire epilepsie als secundaire
epilepsie, uiterst zelden voorkomende ziekten.
Hoe vererft epilepsie nu eigenlijk? Is het wel erfelijk?
Over de erfelijkheid van epilepsie is al veel geschreven.
Toch is het een illusie om te denken dat het antwoord kant-en-klaar
gegeven kan worden. Deels komt dit doordat het een complexe
ziekte is die niet 100% penetrant is (niet iedere lijder hoeft
te laten zien dat hij het heeft) en waarbij tal van externe
invloeden een rol spelen. Daar komt bij dat er verschillende
verschijningsvormen zijn die soms ten onrechte gebruikt zijn
om het als ‘niet-erfelijk’ te bestempelen.
De vraag of het erfelijk is goed te beantwoorden aan de hand
van een publicatie van de Amerikaanse geneticus Patterson.
Een Nederlandse vertaling van zijn artikel is door de auteur
van dit artikel in 1996 gepubliceerd in het tijdschrift ‘De
Hondenwereld’. Aan de hand van deze richtlijn en wat nu bekend
is over epilepsie bekijken we de vraag ‘hoe vererft epilepsie’.
1) De ziekte begint steeds op een zelfde leeftijd.
Bij het onderzoek van Patterson en de zijne kwam naar voren
dat nagenoeg alle erfelijke ziekten zich steeds weer manifesteren
op een zelfde leeftijd. Mutatis mutandis: wanneer we kijken
naar de ziekte epilepsie dan zien we bij meerdere rassen een
bepaalde leeftijd wanneer de eerste aanval gezien wordt. Een
ruwe regel is dat het dus tussen 6 maanden en 5 jaar moet
beginnen. Dat dit niet altijd zo is weten we inmiddels ook.
Bij de Engelse Springer spaniël lag de gemiddelde leeftijd
op 3 jaar maar toch had maar liefst 20% van alle honden de
eerste aanval pas tussen de leeftijd van 5 en 6 jaar. Maar
liefst 47% van deze populatie had de klassieke aanval en 53%
een meer partiele presentatie. Per ras kan dit weer verschillen.
Bij de Golden retriever had 75% van de honden binnen 1 à 3
jaar na de geboorte een klassieke gegeneraliseerde aanval.
Vergelijkbare resultaten zijn voor diverse andere rassen gepubliceerd.
2) De ziekte heeft steeds weer hetzelfde klinisch beeld.
Erfelijke ziekten hebben de neiging zich steeds weer op eenzelfde
manier te presenteren. Zo ook epilepsie. Toch zit er zoals
eerder beschreven variatie in. Het gevaarlijke van dit is
dat een fokker die liever niet ziet dat zijn ouderdieren uitgesloten
worden voor de fokkerij, ‘het anders zijn van een aanval’,
dus ten onrechte kan gebruiken als bewijs van niet erfelijk
zijn. Echter mede dankzij het onderzoek van Berendt weten
we dat dit waarschijnlijk niet waar is2,4 en zoals hierboven
aangegeven is dit fenomeen bij diverse rassen al beschreven.
3) De ziekte heeft steeds dezelfde patholoog anatomische
afwijking.
Laat een klinisch beeld nogal eens ruimte voor interpretatie
toe, (en dus foute conclusies), anders is dit wanneer men
gebruik kan maken van objectiever vormen van diagnostiek.
Bij de meeste erfelijke ziekten ziet men steeds een heel specifieke,
steeds weer dezelfde, patholooganatomische afwijking. Samen
met de twee vorige regels komt het begrip erfelijkheid nu
wel tevoorschijn. Helaas vinden we bij honden met epilepsie
in principe geen hersenveranderingen. Dat maakt dat we bij
epilepsie deze regel niet kunnen gebruiken. Uiteraard komen
er wel erfelijke vormen van epilepsie voor waarbij dit wel
zo is maar dat zijn extreme verschijningsvormen. Zo komt bij
de teckel Lafora’s disease voor welke zich specifiek presenteert
en waarbij bij pathologie onderzoek diverse veranderingen
in de hersenen gevonden worden.
4) De lijders zijn allemaal
meer aan elkaar verwant dan aan de rest van de populatie (=ras).
Deze stelregel noemt men ook wel een familiair verband. Als
een bepaalde ziekte veel in een bepaalde familie voorkomt
dan is dat suggestief voor erfelijkheid. Dus puur het feit
dat de ziekte binnen een specifieke familie met lijders meer
voorkomt dan bij de rest van het ras. De meeste publicaties
(over de erfelijkheid van epilepsie bij honden) komen niet
veel verder dan dit onderzoek. Idealiter kun je zelfs, als
het stamboomonderzoek dat toelaat, terug gaan op een enkel
ouderpaar. In 1996 is een populatie Keeshonden met idiopathische
epilepsie beschreven welke enkelvoudig autosomaal lijkt te
vererven. De stambomen van 15 nesten werden vergeleken met
die van 34 andere normale nesten. De stambomen van de lijders
bleken allemaal terug te voeren te zijn op een ouderpaar.
Vergelijkbare resultaten zijn beschreven bij Boxers, Keeshonden,
Labrador retrievers, Golden retrievers, de Tervuerense herder,
Springer spaniëls, Viszla, en Berner sennenhonden. Bij diverse
andere rassen is dit inmiddels wel gesignaleerd maar nog niet
gepubliceerd.
5). Bij inteelt neemt de
frequentie (aantal lijders) toe.
Wat is inteelt? Een individu krijgt zowel erfelijke informatie
van zijn vader als van zijn moeder. Als de informatie van
vader exact gelijk is aan die van moeder dan spreekt men van
homozygoot. En dat is nu net wat inteelt is, het meer homozygoot
zijn. Uit veel onderzoek is het bekend dat bij inteelt de
kans op erfelijke ziekten toe gaat nemen. Dit kan dus goed
gebruikt worden om erfelijkheid verder aan te tonen. Wanneer
de lijderdieren een duidelijk hogere inteeltcoëfficiënt (drukt
de mate van inteelt uit) hebben dan de rest (de gezonde dieren
van diezelfde populatie) dan suggereert dit weer erfelijkheid.
Een lage inteeltcoëfficiënt zegt overigens niet dat de ziekte
niet erfelijk is! Immers het gaat om het ingeteeld worden
op een bepaalde genetische fout. En juist bij honden populaties
komen zeer ingewikkelde fokpatronen voor waarbij op een bepaald
kenmerk wordt geselecteerd en waarbij de fokker inteelt probeert
te vermijden.
Dit fenomeen van vaker optreden bij een bepaalde mate van
inteelt is bij een aantal rassen beschreven. Bij de Labrador
retriever zag men epilepsie specifiek bij meer ingeteelde
families. Op basis van het onderzoek stelde men overigens
dat deze vorm van epilepsie mogelijk recessief, polygeen vererft.
Vergelijkbaar werk is verricht voor de Berner sennen hond.
Ook hier zagen ze het vaker bij bepaalde (ingeteelde) families.
En ook hier denkt men aan een recessieve polygene vererving.
Frappant is het werk wat verricht is bij de Tervuerense herder.
Maar liefst 17% van een Amerikaanse populatie van dit ras
had epilepsie. De betrokken onderzoekers hadden een model
ontwikkeld aan de hand waarvan ze een voorspelling konden
doen op het voorkomen van epilepsie bij de nakomelingen. Mede
dankzij dit programma werd de incidentie fors terug gedrongen.
Bij de Golden retriever, waarbij nog duidelijker een familiale
presentatie aanwezig is de mogelijke vererving weer juist
autosomaal multifactorieel recessief.
6) De ziekte is terug te voeren op een specifieke chromosomale
afwijking.
Het bewijs is echt geleverd wanneer we het gen kunnen vinden.
Immers iedere erfelijke ziekte is het resultaat van een fout
op het niveau van de erfelijke informatie vastgelegd in de
kernzuren (RNA/DNA). Als er ergens iets met dit materiaal
mis gaat dan kan een erfelijke ziekte ontstaan. Het zal dus
voor zich spreken dat als je de fout kunt vinden je daarmee
de ziekte op zijn meest basale niveau aantoont. Momenteel
is veel van het onderzoek wat men in de genetica verricht,
gericht op deze kernzuren. Ook voor de ziekte epilepsie wordt
dit uitgevoerd maar tot op heden heeft het slechts bij een
enkel ras iets opgeleverd. Deels is dit vanwege de complexe
structuur van de honden populaties. Bij de teckel is zoals
beschreven het gen gevonden voor Lafora’s disease. Bij de
Tervuerense herder heeft men, gebruikmakend van polymorfe
microsatellieten een genoom scan gemaakt van een aantal bekende
families. Hoewel nog niet significant vonden ze voor drie
regio’s een link tussen de gebruikte markers en het fenotype
epilepsie.
7) De ziekte is uiteindelijk terug te voeren op een heel
specifieke afwijking van één eiwit molecuul.
Als er ergens iets mis gaat met de reproductie van kernzuren
(RNA of DNA) dan kan een erfelijke ziekte ontstaan. Kernzuren
zijn echter slechts de handleidingen uit een boek waarin staat
hoe je iets moet aanpakken. En een erfelijke ziekte wordt
dan ook alleen maar zichtbaar als de fout zich kan uiten doordat
er ergens een schakeltje kapot gaat. Zo een schakeltje is
altijd een bepaald eiwit molecuul. Dat kan bijvoorbeeld een
niet werkend enzym of een receptor zijn. En juist zo een simpel
defect uit zich door een specifieke ziekte. Juist bij epilepsie
is dit logisch. Doordat er iets niet (of juist wel) gebeurd
kan een epileptigeen focus de overhand krijgen. Dit fenomeen
is beschreven bij onder meer het Maltezer leeuwtje. Bij deze
honden komt een bepaalde vorm van malonzuur acidurie voor.
Ze presenteren zich ondermeer met epileptiforme aanvallen.
In dit geval werd dus het afwijkende product, waardoor de
epilepsie ontstond, gevonden.
Hoe moeten we nu verder?
Epilepsie zoals we dit bij de hond zien is naar alle waarschijnlijkheid
bij diverse rassen erfelijk. Het simpele feit dat het op een
bepaalde leeftijd gezien wordt, vaker bij bepaalde (ingeteelde)
families maakt dat we deze conclusie moeten trekken. Echter
de vererving is niet zo simpel terug te voeren op een gen.
Dat bleek toevallig op te gaan voor een ras maar tot op heden
komen woorden zoals polygeen, multifactorieel te vaak voor,
zodat we niet mogen verwachten dat we met een simpele DNA
test alles kunnen oplossen.
Dat wil niet zeggen dat we niets moeten of kunnen doen. Voor
een groot deel kunnen we ons laten leiden door de richtlijnen
van prof. Patterson. Het beleid zal en moet strenger zijn
zodra we epilepsie binnen een bepaalde populatie vaker zien.
Hoe verleidelijk ook, simpel stellen dat de vorm iets anders
is of dat de leeftijd niet passend is, mag geen reden zijn
om lijders en hun nakomelingen zomaar in te zetten voor de
fokkerij. Als epilepsie vaker bij een bepaald ras voorkomt
en de erfelijkheid is onduidelijk dan weegt het belang van
het ras zwaarder dan dat van een individu. Hoe mooi of fraai
deze reu of teef ook mag zijn. Immers als een patiënt goed
is opgewerkt, en er is niets afwijkends gevonden, wat blijft
er dan nog over aan differentiaal diagnoses (=andere mogelijke
ziekteoorzaken)? Misschien moeten we dus juist bij een ziekte
als epilepsie (welke moeilijk te bewijzen is) vaker simpelweg
stellen dat het primaire epilepsie is. Hierbij prevaleert
dus het belang van het ras maar ook dat van een toekomstige
eigenaar. Immers hebt u wel eens een hond met epilepsie gehad?
BRON: https://www.veterinair-neuroloog.nl
|